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Dean et Sam sont encore des enfants lorsque leur mère se fait tuer par une force invisible et démoniaque. Avec leur père, ils arrivent à s’enfuir du terrible incendie qui ravage leur maison.
Des années plus tard, Sam vit avec sa petite amie et envisage déjà une vie toute tracée. Mais voilà que son frère Dean s’introduit une nuit chez lui pour lui faire part de quelque chose qui l’inquiète : leur père a disparu depuis plusieurs jours alors qu’il était en train de « chasser ».
Pliant finalement à la demande de son frère, Sam accepte de l’accompagner. Les indices vont les mener dans une petite ville où des hommes disparaissent lors d’accidents de voiture. D’après eux, une dame blanche serait responsable de cela.